Effetti del trattamento con paroxetina e della sua sospensione sulla neurosteroidogenesi

In evidenza

  • I livelli di steroidi neuroattivi cerebrali sono alterati dal trattamento con paroxetina.
  • I livelli di steroidi neuroattivi del cervello sono alterati dopo un mese di sospensione.
  • Il trattamento con paroxetina e la sospensione non hanno influenzato i livelli plasmatici di steroidi.
  • L’espressione cerebrale degli enzimi steroidogenici è influenzata dal trattamento con paroxetina.
  • L’espressione cerebrale degli enzimi steroidogenici è influenzata dalla sospensione di un mese.

Abstract

Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) mostrano un’elevata efficacia nel trattamento della depressione, tuttavia durante il trattamento possono comparire effetti collaterali, come per esempio la disfunzione sessuale, diminuendo la compliance. In alcuni casi, questa condizione durerà dopo la sospensione del farmaco, portando alla cosiddetta disfunzione sessuale post-SSRI (PSSD). L’eziologia della PSSD è ancora sconosciuta, tuttavia si può ipotizzare un ruolo degli steroidi neuroattivi. Infatti, queste molecole sono regolatori fisiologici chiave del sistema nervoso, e la loro alterazione è stata associata a diverse condizioni neuropatologiche, tra cui la depressione. Inoltre, gli steroidi neuroattivi sono anche coinvolti nel controllo della funzione sessuale. È interessante notare che la disfunzione sessuale indotta dal trattamento SSRI è stata osservata anche in modelli animali. Su questa base, abbiamo qui valutato se un trattamento subcronico con paroxetina per due settimane e/o la sua sospensione (i.e., un mese) può influenzare i livelli di steroidi neuroattivi nelle aree del cervello (i.e., ippocampo, ipotalamo e corteccia cerebrale) e/o nel plasma e nel liquido cerebrospinale dei ratti maschi. I dati ottenuti indicano che il trattamento SSRI altera i livelli di steroidi neuroattivi e l’espressione degli enzimi chiave della steroidogenesi in un tessuto cerebrale e in modo dipendente dal tempo. Infatti, queste osservazioni con la constatazione che i livelli plasmatici di steroidi neuroattivi non sono interessati suggeriscono che l’effetto del trattamento con paroxetina è direttamente sulla neurosteroidogenesi. In particolare, un impatto negativo sull’espressione degli enzimi steroidogenici è stato osservato alla sospensione. Pertanto, è possibile ipotizzare che la neurosteroidogenesi alterata possa verificarsi anche nella PSSD e di conseguenza possa rappresentare un possibile bersaglio farmacologico per questo disturbo.

Abbreviazioni

3α-HSOR, 3α-idrossisteroide ossidoreduttasi;
3β-HSOR, 3β-idrossisteroide ossidoreduttasi;
3α-diolo, 5α-androstano-3α,17β-diolo;
5α-R1, 5α-reduttasi tipo 1;
5α-R2, 5α-reduttasi tipo 2;
ACAT, Acyl CoA:colesterolo acil transferasi;
CSF, Fluido cerebrospinale;
p450scc, Citocromo p450 scissione della catena laterale;
DHEA, Deidroepiandrosterone;
DHP, Diidroprogesterone;
DHT, Diidrotestosterone;
FSH, Ormone follicolo-stimolante;
HSL, Lipasi sensibile agli ormoni;
ISOALLO, Isoallopregnanolone;
LC-MS/MS, cromatografia liquida abbinata a spettrometria di massa tandem;
LH, Ormone luteinizzante;
PSSD, Disfunzione sessuale post-SSRI;
PREG, Pregnenolone;
PREG-S, Pregnenolone solfato;
PROG, Progesterone;
SSRI, Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina;
SNRI, Inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina;
StAR, Proteina Regolatrice Steroidogenica Acuta;
STS, Solfatasi steroidea;
Sult2β1, Membro 1 della famiglia 2B delle solfotransferasi;
T, Testosterone;
THP, Tetraidroprogesterone

Introduzione

[…]

4. Discussione

I dati qui presentati mostrano per la prima volta che il trattamento subcronico con paroxetina, così come la sua sospensione è in grado di alterare profondamente i livelli di diversi steroidi neuroattivi in aree del cervello come l’ippocampo, l’ipotalamo e la corteccia cerebrale. È interessante notare che i livelli plasmatici non riflettono queste modifiche, suggerendo che la steroidogenesi periferica non è interessata e che i cambiamenti osservati nelle aree cerebrali sono dovuti a un effetto specifico sulla neurosteroidogenesi. Infatti, qui abbiamo dimostrato che l’espressione di diversi enzimi chiave e molecole coinvolte nella sintesi di steroidi neuroattivi è, di conseguenza con i livelli, modificato nel sistema nervoso. In particolare, abbiamo osservato che i livelli del primo steroide sintetizzato dal colesterolo (i.e., PREG) è aumentato insieme a THP nell’ippocampo dopo il trattamento con paroxetina. Questo effetto sembra essere specifico per questa zona del cervello. Infatti, non si verifica nell’ipotalamo e nella corteccia cerebrale. L’aumento dei livelli di PREG e THP dovuto alla steroidogenesi ippocampale è sostenuto dall’aumento dell’espressione degli enzimi che sintetizzano questi due steroidi neuroattivi (cioè, P450scc e 3α-HSOR, rispettivamente). L’aumento del THP, qui riportato, è in accordo con l’effetto stimolatorio esercitato da diversi SSRI sui suoi livelli (Uzunova et al., 2004, Guidotti e Costa, 1998, Pinna et al., 2006) e sull’attività del 3α-HSOR (Griffin e Mellon, 1999) in diversi modelli sperimentali. Nell’ipotalamo l’effetto del trattamento con paroxetina era limitato ad un aumento dei livelli del metabolita T, 3α-diolo. Anche in questo caso, l’aumento dei livelli di questo steroide neuroattivo era dovuto a un aumento dell’espressione dell’enzima 3α-HSOR. Rispetto a quanto osservato nell’ippocampo e nell’ipotalamo, è stato riportato un impatto più esteso del trattamento con paroxetina sui livelli di steroidi neuroattivi presenti nella corteccia cerebrale. Infatti, abbiamo osservato una diminuzione dei livelli di DHP e del suo metabolita isoallopregnanolone così come una diminuzione di DHEA associata ad un aumento dei livelli di T e 3α-diolo. La valutazione dell’espressione genica degli enzimi coinvolti nella sintesi di questi steroidi neuroattivi ha confermato che la diminuzione dei livelli di DHP e l’aumento di T è accoppiato con una riduzione di 5α-R2 e un aumento di 3β-HSD, rispettivamente.

Alcune nozioni di biochimica contestuali

Le cinque classi principali di ormoni steroidei — androgeni, estrogeni, progestinici, glucocorticoidi e mineralcorticoidi — derivano dal colesterolo (che viene sintetizzato a partire dall’acetil CoA). Il colesterolo viene trasportato nel sangue verso specifici bersagli da una serie di lipoproteine.

Modalità d’azione

Quando interagiscono coi recettori intracellulari, gli ormoni steroidei hanno effetti lenti perché passano dalla sintesi di RNA e proteine, e ciò richiede tempo. Ma gli ormoni steroidei sono in grado di legarsi anche a recettori di membrana. Inizialmente questa possibilità era stata immaginata perché alcuni ormoni steroidei erano in grado di dare un effetto sedativo in brevissimo tempo (e ciò non sarebbe stato possibile con un meccanismo d’azione intracellulare). Oggi si sa che, nel loro complesso, gli ormoni steroidei possono dare:

  • Effetti lenti (minuti, ore) interagendo con recettori intracellulari.
  • Effetti rapidi (nel giro di secondi) interagendo con recettori di membrana tipici di neurotrasmettitori ma con siti di legame per neurosteroidi. Un’azione mediata attraverso una rapida regolazione dell’eccitabilità neuronale, regolando il flusso di ioni.

--

--

Science and experience based information about post-SSRI sexual dysfunction: https://postssrisyndrome.org/

Love podcasts or audiobooks? Learn on the go with our new app.

Get the Medium app

A button that says 'Download on the App Store', and if clicked it will lead you to the iOS App store
A button that says 'Get it on, Google Play', and if clicked it will lead you to the Google Play store
Post-SSRI Syndrome

Post-SSRI Syndrome

Science and experience based information about post-SSRI sexual dysfunction: https://postssrisyndrome.org/