Effetti del trattamento con paroxetina e della sua sospensione sulla neurosteroidogenesi

Silvia Giatti, Silvia Diviccaro, Lucia Cioffi, Eva Falvo, Donatella Caruso, Roberto C. Melcangi

https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2021.105364

Si riporta qui la traduzione di una parte dello studio di Giatti et al. che comparirà a ottobre 2021 sul numero 132 di Psychoneuroendocrinology (ma già disponibile online in libero accesso fino a metà settembre), insieme ad alcune nozioni biochimiche contestuali. Questo studio è stato progettato nell’ottica di iniziare a comprendere la biologia della Disfunzione Sessuale Post-SSRI (PSSD). Una parte dei fondi sono stati ottenuti tramite un fundraising, aperto da un paziente italiano di PSSD su suggerimento dello stesso prof. Melcangi: https://www.gofundme.com/f/27l8qmes5c. Le donazioni sono ancora aperte perché la ricerca sulla PSSD da parte dell’Università di Milano non si ferma: ci sono ancora tante cose da comprendere sui meccanismi alla base dei complessi effetti degli SSRI, sia sui target noti che quelli non ancora noti.

In evidenza

  • I livelli di steroidi neuroattivi del cervello sono alterati dopo un mese di sospensione.
  • Il trattamento con paroxetina e la sospensione non hanno influenzato i livelli plasmatici di steroidi.
  • L’espressione cerebrale degli enzimi steroidogenici è influenzata dal trattamento con paroxetina.
  • L’espressione cerebrale degli enzimi steroidogenici è influenzata dalla sospensione di un mese.

Abstract

Abbreviazioni

Introduzione

In questo contesto, è anche interessante notare che una frequente prescrizione off-label per alcuni SSRI, tra cui paroxetina, fluoxetina, sertralina ed escitalopram, è l’eiaculazione precoce (Arafa e Shamloul, 2007, Balon, 1996). Una recente revisione Cochrane sostiene il loro uso per trattare questa condizione (Sathianathen et al., 2021). Oltre ai problemi sessuali osservati durante il trattamento, recentemente, la persistenza della disfunzione sessuale dopo l’interruzione dei farmaci SSRI è stata sempre più riportata (Bala et al., 2018, Patacchini e Cosci, 2021, Patacchini e Cosci, 2020, Rothmore, 2020, Reisman, 2017, Reisman, 2020, Healy, 2019, Healy, 2020, Healy et al., 2018, Hogan et al., 2014). Questa condizione è stata definita disfunzione sessuale post-SSRI (PSSD), ed è stata riportata dopo l’uso di SSRI, ma può essere presente anche dopo il trattamento con alcuni SNRI (Rothmore, 2020, Patacchini e Cosci, 2021). La patogenesi della disfunzione sessuale indotta dagli antidepressivi e quella della PSSD sono in gran parte sconosciute (Segraves e Balon, 2014), ma si può proporre un ruolo dell’attività inibitoria serotoninergica sulla via mesolimbica della dopamina (Giatti et al., 2018). Tuttavia, sono state riportate anche altre spiegazioni. Tra queste, è stato ipotizzato un ruolo degli steroidi neuroattivi.

Gli steroidi neuroattivi sono modulatori fisiologici delle funzioni cerebrali (Melcangi et al., 2014, Giatti et al., 2019b, Giatti et al., 2020a). Possono essere prodotti da tessuti steroidogenici periferici e poi metabolizzati nel sistema nervoso, dove esercitano le loro funzioni. Evidenze dalla letteratura indicano che queste molecole possono anche essere prodotte direttamente all’interno del sistema nervoso stesso (Melcangi et al., 2014, Giatti et al., 2019b, Giatti et al., 2020a). Così, specifiche aree cerebrali come l’ipotalamo, l’ippocampo, la corteccia cerebrale, per citarne alcune, esprimono il macchinario steroidogenico per produrre e metabolizzare gli steroidi neuroattivi (Melcangi et al., 2014, Giatti et al., 2019b, Giatti et al., 2020a). La neurosteroidogenesi è una sequenza compartimentata di reazioni a partire dal colesterolo, che dopo il suo trasporto nei mitocondri, ad opera della Steroidogenic Acute Regulatory protein (StAR), viene convertito in pregnenolone (PREG) dall’enzima p450 side chain cleavage, codificato dal gene CYP11A1. Poi, il PREG viene convertito in progesterone (PROG) o in deidroepiandrosterone (DHEA). Il PROG viene poi convertito nei suoi metaboliti, il diidroprogesterone (DHP) dagli enzimi 5 alfa-reduttasi, tipo 1 e tipo 2 (5α-R1 e 5α-R2) e successivamente dagli enzimi 3α- o 3β-idrossisteroide ossidoreduttasi (3α/3β-HSOR) in 3α, 5α-tetraidroprogesterone (THP), noto anche come allopregnanolone, e il suo 3β, 5α-isomero, isoallopregnanolone, rispettivamente. Il DHEA viene convertito in androgeni, come il testosterone (T), che viene poi convertito in diidrotestosterone (DHT) e 5α-androstano-3α,17β-diolo (3α-diolo) dal complesso enzimatico 5α-R/3α-HSOR o in 17β-estradiolo dall’aromatasi (Giatti et al., 2019b).

Gli steroidi neuroattivi sono legati sia alla depressione che alla funzione sessuale. […] Infatti, è importante ricordare che, negli uomini, il T è il principale steroide neuroattivo che guida il desiderio sessuale (Santi et al., 2018). Infatti, gli uomini ipogonadici sperimentano un basso desiderio e una disfunzione erettile, che possono essere migliorati dal trattamento con T (Corona et al., 2016). In accordo, la perdita della libido e i problemi sessuali sono riportati in soggetti in terapia di deprivazione di androgeni, come durante il trattamento del cancro alla prostata (Mazzola e Mulhall, 2012).

[…] È importante sottolineare che anche studi su animali hanno riportato alterazioni sessuali dopo la somministrazione di farmaci SSRI (de Jong et al., 2005, Vega Matuszcyk et al., 1998, Waldinger et al., 2002), suggerendo che questi meccanismi possono essere studiati in modelli animali. In particolare, come già riportato da altri (Oosting et al., 2016b, Oosting et al., 2016a, Angulo et al., 2001) i ratti maschi trattati per due settimane con paroxetina alla dose di 10 mg/kg hanno mostrato un comportamento sessuale alterato, come un comportamento copulatorio ed eiaculatorio alterato e disfunzione erettile.

Pertanto, utilizzando questo modello sperimentale abbiamo qui esplorato la possibilità che questo farmaco, noto per indurre disfunzioni sessuali nei pazienti (Serretti e Chiesa, 2009, Jing e Straw-Wilson, 2016) e frequentemente associato a PSSD (Waldinger et al., 2015, Giatti et al., 2018), possa alterare i livelli di steroidi neuroattivi nel sistema nervoso centrale e nella circolazione periferica. In particolare, ratti adulti maschi Sprague-Dawley sono stati trattati con paroxetina per due settimane e analizzati 24 h dopo l’ultimo trattamento o dopo un periodo di sospensione di un mese. I livelli di steroidi neuroattivi sono stati valutati mediante analisi di spettrometria di massa in aree cerebrali rilevanti, come l’ipotalamo, l’ippocampo e la corteccia cerebrale e nel plasma e CSF. Inoltre, l’espressione degli enzimi chiave e delle molecole coinvolte nella neurosteroidogenesi è stata valutata nelle suddette aree cerebrali.

[…]

4. Discussione

Pertanto, questa serie di osservazioni indica che il trattamento subcronico con paroxetina altera in modo diverso e a seconda delle aree cerebrali considerate i livelli di importanti regolatori fisiologici delle funzioni nervose, come gli steroidi neuroattivi (cioè, aumento di PREG e THP nell’ippocampo, T nella corteccia cerebrale e 3α-diolo nell’ipotalamo e corteccia cerebrale, diminuzione di DHP e isoallopregnanolone nella corteccia cerebrale). Gli effetti della paroxetina dopo il trattamento subcronico sembrano essere attribuiti ad un meccanismo diretto sulla neurosteroidogenesi, come dimostrato dai risultati che 1) i livelli plasmatici di steroidi neuroattivi non sono modificati, 2) i livelli CSF non riflettono i cambiamenti che avvengono nelle aree cerebrali e 3) le alterazioni dei livelli cerebrali sono frequentemente accoppiati con cambiamenti nell’espressione genica enzimatica cerebrale.

La situazione sembra estremamente diversa alla sospensione della terapia. Infatti, tranne i livelli di isoallopregnanolone che erano aumentati nell’ippocampo, gli altri cambiamenti osservati riflettono una diminuzione generale dei livelli di steroidi neuroattivi. Infatti, abbiamo riportato una diminuzione dei livelli di PREG e THP nell’ippocampo e nell’ipotalamo, DHP, isoallopregnanolone, T e 3α-diolo nell’ipotalamo e di DHEA e 3α-diolo nella corteccia cerebrale. Anche in questo caso, la constatazione che il plasma e il CSF non riflettono i cambiamenti che avvengono nelle aree cerebrali considerate e che alcuni enzimi coinvolti nella sintesi di questi steroidi neuroattivi sono interessati sembra confermare un effetto diretto sulla neurosteroidogenesi. In questo contesto, è importante sottolineare che, anche se i livelli di PREG diminuiscono, alla sospensione, sia nell’ippocampo e ipotalamo, i meccanismi coinvolti in tale diminuzione sono diversi. Infatti, abbiamo riportato che nell’ippocampo la diminuzione è legata ad un aumento della sua conversione in PREG-S, mentre nell’ipotalamo ad un’alterazione del metabolismo del colesterolo in ossisteroli. La diminuzione dei livelli nervosi di PREG correlati ad alterati livelli di ossisteroli sono già stati riportati in un modello sperimentale di sclerosi multipla (Giatti et al., 2020b) e di encefalopatia diabetica (Romano et al., 2018, Romano et al., 2017). In particolare, come qui riportato la sospensione della paroxetina ha indotto nell’ipotalamo un aumento di 27-idrossicolesterolo, 24(S)-idrossicolesterolo, 25-idrossicolesterolo, 7α-idrossicolesterolo e 7β-idrossicolesterolo. Diversi ossisteroli hanno attività citotossiche e pro-apoptotiche (Gold et al., 2014, Olkkonen et al., 2012), quindi sono stati considerati contribuire all’insorgenza e allo sviluppo delle principali malattie croniche che coinvolgono infiammazione, danno ossidativo e morte cellulare (Poli et al., 2013). Complessivamente le osservazioni qui indicano che il trattamento con paroxetina e la sua sospensione influenzano la neurosteroidogenesi. In particolare, la scoperta che la sospensione della paroxetina esercita un’ampia diminuzione dei livelli di molti degli steroidi neuroattivi qui considerati, può suggerire un legame interessante con la PSSD (Bala et al, 2018, Reisman, 2017, Reisman, 2020, Simonsen et al., 2016, Giatti et al., 2018, Ben-Sheetrit et al., 2015, Csoka et al., 2008, Csoka e Shipko, 2006, Bahrick, 2008, Waldinger et al., 2015, Hogan et al., 2014). Infatti, anche se i meccanismi che causano la persistenza degli effetti collaterali sessuali degli SSRI (es. intorpidimento genitale, eiaculazione/orgasmo senza piacere o assente, perdita della libido, disfunzione erettile) sono ancora sconosciuti, è stata proposta un’alterazione delle vie serotoninergiche/dopaminergiche che controllano il comportamento sessuale (Giatti et al., 2018, Graf et al., 2014, Abler et al., 2011, Abler et al., 2012). In questo contesto, è importante evidenziare che gli steroidi neuroattivi che agiscono per interazione con vari recettori steroidei classici e non, sono importanti regolatori fisiologici della funzione nervosa (Giatti et al., 2020a, Giatti et al., 2019b, Melcangi et al., 2008, Melcangi et al., 2014). In particolare, in riferimento agli steroidi neuroattivi qui modulati, PREG-S agisce a livello dei recettori NMDA, AMPA e GABA-A (Weng e Chung, 2016, Locci e Pinna, 2017), il THP così come il 3α-diolo sono ligandi del recettore GABA-A (Belelli e Lambert, 2005, Lambert et al, 2009, Hosie et al., 2006), l’isoallopregnanolone antagonizza gli effetti del THP sul recettore GABA-A (Wang et al., 2002, Backstrom et al., 2005), DHP e T si legano rispettivamente al recettore del progesterone e degli androgeni (Giatti et al., 2020a). Alterazioni dei livelli di steroidi neuroattivi sono state correlate a molti disturbi neurologici (Melcangi et al., 2016, Giatti et al., 2019a). Inoltre, queste molecole, tra i diversi effetti fisiologici esercitati nel sistema nervoso, regolano anche il rilascio di diversi neurotrasmettitori, tra cui serotonina e dopamina (Zheng, 2009). Pertanto, è possibile ipotizzare che un disturbo dei loro livelli fisiologici possa contribuire, alterando il cross talk di due neurotrasmettitori coinvolti nel controllo del comportamento sessuale maschile, quali serotonina e dopamina (Giatti et al., 2018), alla sintomatologia riportata nella PSSD. Questa ipotesi non esclude che anche le azioni periferiche della paroxetina possano contribuire alla PSSD.

Full text (libero accesso fino a metà settembre 2021): https://authors.elsevier.com/c/1dTfu15hUdTGgL

È importante rimarcare che non si conosce quali siano i meccanismi biomolecolari che causano questa diminuzione generale dei livelli di steroidi neuroattivi riscontrata a un mese dalla sospensione di paroxetina. Al di là del constatare la diversità, tra ippocampo e ipotalamo, delle alterazioni metaboliche immediatamente a monte di questo fenomeno (rispettivamente aumento conversione PREG in PREG-S e alterazione del metabolismo del colesterolo in ossisteroli), non sappiamo i meccanismi che causano queste alterazioni. Gli autori ci hanno confermato che servirà uno studio comportamentale o approcci alternativi per comprendere il collegamento tra queste (e/o altre alterazioni) e la PSSD, così come la sua incidenza, e arrivare ad una proposta di meccanismo.

Alcune nozioni di biochimica contestuali

Gli enzimi per la biosintesi degli ormoni steroidei fanno parte del sistema del citocromo P450, e nei mammiferi sono codificati da diverse famiglie di geni. Nell’uomo ci sono più di 100 geni che codificano enzimi P450 con diverse specificità. Anche il SNC è in grado di sintetizzare ormoni steroidei.

Le reazioni di idrossilazione (aggiunta di gruppi -OH) da parte delle P450 monoossigenasi che usano NADPH e O2 hanno un ruolo fondamentale. Gli enzimi P450 partecipano anche alla detossificazione di farmaci e altre sostanze estranee.

Il pregnenolone (abbreviato con PREG nel paper di Giatti et al.) è il precursore comune di tutti gli ormoni steroidei e si forma dal colesterolo (27 atomi di carbonio, C27) mediante scissione della sua catena laterale. Infatti l’enzima che catalizza questa scissione si chiama Cytochrome P450 side chain cleavage (scissione della catena laterale), abbreviato con P450scc, codificato dal gene CYP11A1. Questa complessa reazione è la prima tappa nella sintesi degli ormoni steroidei: si tratta di una triplice ossidazione a 6 elettroni in cui vengono consumati 3 NADPH e 3 O2, ed avviene nel mitocondrio. Il trasporto del colesterolo nel mitocondrio avviene ad opera della StAR (Steroidogenic Acute Regulatory protein, proteina Regolatrice Steroidogenica Acuta).

L’ACTH (ormone adrenocorticotropo o corticotropina), un polipeptide sintetizzato dall’ipofisi anteriore, stimola questa reazione fondamentale. L’adrenalina provoca l’aumento dell’mRNA codificante la P450scc (Bornstein et al., 1991, Behling et al., 1992) .

Il progesterone (C21), sintetizzato dal pregnenolone (C21) è il precursore del cortisolo (glucocorticoide) e dell’aldosterone (mineralcorticoide). L’idrossilazione del progesterone con rottura della sua catena laterale formano l’androstenedione, un androgeno (C19). Gli estrogeni (C18) vengono sintetizzati dagli androgeni mediante la perdita di un gruppo metilico e la formazione di un anello aromatico. La vitamina D si forma da un derivato del colesterolo mediante l’azione della luce, ed il suo recettore si trova sempre legato al DNA, legato a un repressione della trascrizione, come nel caso dei recettori degli ormoni tiroidei.

I glucocorticoidi (es. cortisolo) permettono agli animali di rispondere allo stress.

Modalità d’azione

  • Effetti lenti (minuti, ore) interagendo con recettori intracellulari.
  • Effetti rapidi (nel giro di secondi) interagendo con recettori di membrana tipici di neurotrasmettitori ma con siti di legame per neurosteroidi. Un’azione mediata attraverso una rapida regolazione dell’eccitabilità neuronale, regolando il flusso di ioni.

Sono infatti stati individuati degli steroidi endogeni che hanno una funzione neuromodulatoria, interagendo (tramite regolazione allosterica) con recettori-canale di membrana che modificano l’eccitabilità neuronale. L’evidenza di come queste molecole venissero sintetizzate nel SNC (le concentrazioni sono più abbondanti nel cervello che nel plasma e rimangono elevante anche dopo surrenectomia) ha portato a differenziare gli ormoni steroidei in una nuova classe: neurosteroidi o steroidi neuroattivi.
I neurosteroidi per eccellenza sono il DHEA (deidroepiandrosterone), l’allopregnanolone (THP) e il THDOC (tetraidrodeossicorticosterone). L’allopregnanolone e il THDOC sono dei modulatori positivi della trasmissione GABAergica attraverso il recettore dell’acido γ-aminobutirrico di tipo A (GABA-A).

L’allopregnanolone (tetraidroprogesterone; THP; 3α, 5α-tetraidroprogesterone, 3α, 5α-THP; 3α-idrossi-5α-pregnan-20-one) non è in grado di attivare recettori intracellulari, ma agisce sui recettori sinaptici ed extrasinaptici del GABA-A mediando l’inibizione fasica e tonica, ha effetti anestetici, anticonvulsivanti, sedativi e ansiolitici, e modula l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene riducendo l’attivazione dello stress (Balan et al., 2021). A basse concentrazioni potenzia l’azione neurotrasmettitore GABA (in modo addirittura maggiore rispetto al Diazepam), e ad alte concentrazioni agisce anche in assenza di GABA.
Significativamente, il THP e/o i suoi precursori progesterone e pregnenolone, hanno dimostrato di essere efficaci negli studi clinici sulle lesioni cerebrali traumatiche, la schizofrenia, il desiderio di cocaina e la depressione post-partum, identificandoli come promettenti terapie. È interessante notare che queste diverse condizioni presentano tutte un’attivazione immunitaria e neuroimmunitaria pro-infiammatoria (Balan et al., 2021).

L’allopregnanolone potrebbe essere un potenziale farmaco per il trattamento di malattie neurodegenerative: è stato dimostrato che in un modello animale di Alzheimer, l’allopregnanolone somministrato è in grado di alleviare i deficit cognitivi e mnemonici (Irwin & Brinton, 2013). Questo sembra concordare con il rilievo fatto nella Discussion del paper in merito alle malattie neurodegenerative per cui una diminuzione di neurosteroidi si accompagna ad un aumento di ossisteroli, associati a danno cellulare e condizioni neurodegenerative.

Science and experience based information about post-SSRI sexual dysfunction: https://postssrisyndrome.org/

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